Természetes kurkuminA kurkuma rizómáiból kivont elsődleges kurkuminoid vegyület, amely évtizedek óta a tudományos kutatások középpontjában áll. Óriási alkalmazási potenciállal rendelkezik a táplálék-kiegészítők, a gyógyszerek és a funkcionális élelmiszerek területén. Gyakorlati alkalmazását azonban egy mélyreható és tartós kihívás súlyosan korlátozza: rendkívül rossz vízoldhatósága. Ez a benne rejlő hidrofóbicitás a kiváltó oka abnormálisan alacsony orális biológiai hozzáférhetőségének. Ez kritikus akadályt jelent az in vitro kimutatott hatékonyság és a humán klinikai vizsgálatok során megfigyelt gyakran csalódást keltő eredmények között. Tehát hogyan lehet a kurkumint vízben{5}}oldhatóvá tenni?
Miért olyan rosszul oldódik a kurkumin vízben?
Hidrofób természet / sík konjugált szerkezet
Molekuláris szívében a kurkumin lipofil (zsírt{0}}szerető) és hidrofób (víz-félő) molekula. Szerkezete két aromás, fenolos gyűrűből áll, amelyeket hét-szén linker köt össze, amelyek -diketoncsoportokat tartalmaznak. Ez a szerkezet nagy, sík és erősen konjugált rendszert hoz létre. A vizes oldatokban a vízmolekulák hidrogénkötések dinamikus hálózatát alkotják. Egy hidrofób molekula, például a kurkumin bevezetése megzavarja ezt a hálózatot. Ennek a termodinamikailag kedvezőtlen megszakításnak a minimalizálása érdekében a vízmolekulák hajlamosak kizárni a természetes kurkumint, és arra kényszerítik a molekulákat, hogy egymással asszociálódjanak, nem pedig a vizes oldószerrel. Ez az elsődleges hajtóerő az oldatból történő kicsapódás mögött. A víz erős hidrogénkötéseinek megszakításához szükséges energia a nem-poláris kurkuminmolekula befogadásához egyszerűen túl magas, így a spontán feloldódás megvalósíthatatlan folyamat.
Tautomerizmus és instabilitás
A kurkumin keto{0}}enol tautomériát mutat. Szerves oldószerekben és szilárd halmazállapotokban a stabilabb enol forma dominál. Vizes környezetben azonban az egyensúly a ketoforma felé tolódhat el. A keto formában lévő -diketonrész nagyon érzékeny a hidrolitikus lebomlásra, különösen semlegestől bázikus pH-értékeken. Ez az instabilitás azt jelenti, hogy még ha egy kis mennyiségű természetes kurkumin pillanatnyilag is feloldódna, gyorsan lebomlana átmeneti termékekké, például feruloil-metánná és ferulsavvá, amelyekből hiányzik az alapvegyület teljes biológiai profilja. Ezenkívül a kurkumin fény hatására érzékeny a fotodegradációra, ami további összetettséget ad a kezeléséhez és a készítményhez.
Aggregáció / Klaszterképzés
A molekuláris dinamikai szimulációk és spektroszkópiai vizsgálatok kimutatták, hogy a kurkumin nem pusztán kristályos szilárd anyagként válik ki a vízben. Ehelyett oldható aggregátumokat vagy klasztereket képez. Néhány mikromoláris koncentrációban a kurkuminmolekulák ön-asszociálnak aromás gyűrűik π-π halmozása és hidrofób kölcsönhatása révén. Ezek az aggregátumok a dimerektől és trimerektől a nagyobb nano{5}}egységekig terjedhetnek. Ez az aggregációs jelenség tovább csökkenti az egyes kurkumin monomerek látszólagos oldhatóságát, és potenciálisan megváltoztathatja biológiai aktivitását. Az aggregált formának eltérő kémiai reakcióképessége és sejtfelvételi mechanizmusa lehet a monomolekuláris formához képest, gyakran annak rovására.
Gyors metabolizmus / alacsony biológiai hozzáférhetőség
Bár nem közvetlen oka az oldhatatlanságnak, a kurkumin farmakokinetikai sorsa ennek közvetlen következménye. Szájon át történő bevétel után a kurkumin diszpergált kis része a májban gyors és kiterjedt metabolizmuson megy keresztül (II. fázisú metabolizmus) a glükuronidáció és szulfatálás révén történő konjugáció révén. Bármely kurkumin, amely kikerül a máj anyagcseréjéből, a bélben csökken, és további lebomlásnak van kitéve. Ennek eredményeként a szabad, aktív kurkumin csak nyomokban jut el a szisztémás keringésbe és a célszövetekbe. Humán vizsgálatok következetesen rendkívül alacsony plazmaszintet mutattak ki, még nagyon nagy dózisok (pl. napi 8-12 gramm) beadása után is. Ez a gyenge biológiai hozzáférhetőség a természetes kurkumin ígéretes in vitro aktivitásait nagyrészt irrelevánssá teszi in vivo hatékony formulációs stratégiák nélkül. Ezért a sikeres „vízben{11}}oldható kurkumin” készítmény nem csupán tiszta sárga oldat létrehozásáról szól. Sokrétű célt kell elérnie: (a) fizikailag vagy kémiailag meg kell akadályoznia a molekuláris aggregációt, (b) növelni kell a stabilitását a hidrolitikus és fotolitikus lebomlás ellen vizes környezetben, (c) biztosítania kell az egyenletes és stabil diszpergálhatóságot gyógyszerészetileg vagy táplálkozási szempontból releváns koncentrációkban, és (d) végső soron javítani kell anyagcseréjét azáltal, hogy elősegíti a biohasznosulását és védi a biohasznosulását. felszívódás.
Hogyan tegyük a kurkumint vízoldhatóvá?
A tudományos és ipari közösségek kifinomult technikák arzenálját fejlesztették ki a természetes kurkumin eredendő korlátainak leküzdésére. Ezek a módszerek nagy vonalakban fizikai, kémiai és kolloid kapszulázási megközelítésekre oszthatók.
Koloidális és nano{0}}kapszulázási stratégiák
Ez a stratégiák legtermékenyebb és legsikeresebb kategóriája, amely magában foglalja nano{0}}méretű hordozók létrehozását, amelyek a hidrofób kurkumint egy védő, vízzel-kompatibilis héjba zárják.
Liposzómák
A liposzómák gömb alakú vezikulák, amelyek egy vagy több foszfolipid kettős rétegből állnak, és utánozzák a biológiai membránokat. A kettős réteg hidrofób farokrésze ideális környezetet biztosít a kurkumin molekulák befogadásához, megvédve őket a vizes külsőtől.
• Mechanizmus:
A kurkumin beépül a lipid kettős rétegbe. A foszfolipidek külső hidrofil fejcsoportjai kedvező kölcsönhatásba lépnek a vízzel, lehetővé téve, hogy a teljes liposzóma -a kurkumin hasznos teherrel{2}} diszpergálódjon vizes oldatokban.
• Előnyök:
Biokompatibilis, biológiailag lebontható, és a sejtmembránokkal való fúzió révén fokozhatja a sejtfelvételt. Ipari méretben gyárthatók.
• Kihívások:
Idővel hajlamos lehet oxidációra és fizikai instabilitásra (aggregáció, fúzió), hacsak nincs megfelelően stabilizálva.
01
Polimer nanorészecskék
Ez a módszer biológiailag lebontható és biológiailag kompatibilis polimerek felhasználásával nano-méretű mátrixot képez, amelyben a természetes kurkumin be van zárva.
• Mechanizmus:
Polimereket, például poli(tej{0}}ko-glikolsavat) (PLGA), kitozánt vagy albumint használnak. Az olyan technikáknál, mint a nanoprecipitáció vagy az emulziós -oldószer elpárologtatása, a kurkumint a polimer magba kapszulázzák. A polimer héj védőgátként működik, felülete hidrofil csoportokkal (például polietilén-glikol - PEG) módosítható a víz diszpergálhatóságának és a véráram „lopakodó” tulajdonságainak fokozása érdekében.
• Előnyök:
Kiváló védelmet nyújt a lebomlás ellen, lehetővé teszi a szabályozott kibocsátási kinetikát és a nagy teherbírást.
• Kihívások:
A szintézis folyamata szerves oldószereket tartalmazhat, amelyeket alaposan el kell távolítani, és az előállítás költsége magas lehet.
02
Micellák
A micellák amfifil molekulák (felületaktív anyagok vagy blokk-kopolimerek) önmagukban{0}}összeálló aggregátumai vízben. A kritikus koncentráció (Critical Micelle Concentration, CMC) felett ezek a molekulák spontán módon gömb alakú szerkezetbe rendeződnek, hidrofób maggal és hidrofil koronával.
• Mechanizmus:
A kurkumin, mivel hidrofób, szolubilizálódik a micella magjában. A hidrofil polimerláncokból, például PEG-ből vagy Pluronics-ból (háromblokk-kopolimerek) készült külső héj biztosítja, hogy az egész komplex vízben-diszpergálható és stabil legyen.
• Előnyök:
Egyszerű előkészítés, nagyon kis méret (gyakran 10-100 nm), és nagyon hatékony a látszólagos vízoldékonyság több nagyságrenddel történő növelésében.
• Kihívások:
A micella stabilitása a koncentrációtól függ (a CMC felett marad), és a gyomor-bél traktusban vagy a véráramban extrém hígítás esetén széteshetnek.
03
Nanoemulziók
A nanoemulziók termodinamikailag stabil, két nem elegyedő folyadék (olaj és víz) izotróp diszperziói, amelyek emulgeálószerrel stabilizálódnak, tipikusan 20-200 nm közötti cseppmérettel.
• Mechanizmus:
A természetes kurkumint először megfelelő élelmiszer-- vagy gyógyszerészeti- minőségű olajban (pl. közepes-láncú trigliceridekben, szezámolajban) oldják fel. Ezt az olajos fázist ezután összekeverik egy emulgeálószereket (pl. lecitint, Tween 80-at) tartalmazó vizes fázissal, és nagy-energiájú homogenizálásnak vetik alá (pl. nagy-nyomású homogenizátor vagy ultrahangos kezelés), hogy apró olajcseppeket hozzon létre. Az emulgeálószerek körülveszik az olajcseppeket, meggátolva azok összeolvadását.
• Előnyök:
Könnyű gyártás, nagy kapszulázási hatékonyság és nagy{0}}gyártási lehetőség. Széles körben használják élelmiszer- és italgyártásban.
• Kihívások:
A hosszú távú -fizikai stabilitás (Ostwald-érés) problémát jelenthet, ha a megfogalmazás nem megfelelő.
04
Szilárd lipid nanorészecskék (SLN) és nanostrukturált lipidhordozók (NLC)
Ezek szubmikron kolloid hordozók, ahol szoba- és testhőmérsékleten szilárd lipidmátrix helyettesíti a nanoemulziók folyékony olaját.
• Mechanizmus: A kurkumin feloldódik vagy diszpergálódik egy megolvadt lipidben. Ezt az olvadékot ezután forró vizes felületaktív oldattal homogenizálják, így nanoemulziót kapnak, amely hűtés hatására szilárd részecskékké szilárdul meg. Az SLN-k tökéletes kristályos lipidet használnak, míg az NLC-k szilárd és folyékony lipidek keverékét használják tökéletlenebb kristályszerkezet létrehozására, amely képes befogadni a nagyobb gyógyszerterhelést és megakadályozni a kilökődést.
• Előnyök:
Kiváló stabilitást biztosít a liposzómákhoz és nanoemulziókhoz képest, szabályozott felszabadulást biztosít, és biokompatibilis.
• Kihívások:
A lipidkristályosodás és a relatíve kisebb terhelhetőség miatt a tárolás során a gyógyszer kilökődése lehetséges.
Komplexáció és molekuláris inklúzió
Ez a megközelítés a természetes kurkumin és egy másik, hidrofób üreggel és hidrofil külsővel rendelkező molekula közötti közvetlen molekuláris{0}}szintű kölcsönhatáson alapul.
Ciklodextrin komplexáció
A ciklodextrinek (CD-k) ciklikus oligoszacharidok csonka kúpszerkezettel, hidrofób belső üreggel és hidrofil külső felülettel.
• Mechanizmus:
A hidrofób kurkumin molekula részben vagy teljesen be van zárva a ciklodextrin hidrofób üregébe (pl. -ciklodextrin, HP- -ciklodextrin). Ezt a zárványkomplexet hidrofób kölcsönhatások tartják össze. Miután bekerült, a kurkumin molekula „elfedődik” a vizes környezet elől, és a komplex külseje vízben{6}}oldható.
• Előnyök:
Jól-kidolgozott, biztonságos és méretezhető technológia. Jelentősen javíthatja a vízben{2}}diszpergálható kurkumin és a stabilitást.
• Kihívások:
A terhelhetőséget a jellemzően megfigyelt 1:1 vagy 2:1 (gazda: vendég) sztöchiometria korlátozza.
Foszfolipid komplexáció (Phytosomes®)
Ez egy speciális technológia, ahol a természetes kurkumint foszfolipidekkel, elsősorban foszfatidilkolinnal komplexezik.
• Mechanizmus:
A liposzómákkal ellentétben, ahol a gyógyszer be van zárva, a fitoszómában a természetes kurkumin molekula hidrogén-{0}}kötésű komplexet képez a foszfolipid poláris fejével. A kapott komplex lipid-kompatibilis, de vízben diszpergálva micellaszerű szerkezeteket képez, amelyek diszpergálhatók.
• Előnyök:
Kimutatták, hogy jelentősen javítja az abszorpciót, valószínűleg a megnövekedett permeabilitás és a nyirokfelszívódás chilomikronokba való integrációja miatt, bizonyos mértékig megkerülve az első{0}}pass metabolizmust.
• Kihívások:
A "Phytosome" kifejezés szabadalmaztatott technológia, és az általános változatoknak biztosítaniuk kell a megfelelő komplexképződést.
Kémiai módosítás
Ez a stratégia magában foglalja magának a kurkumin molekulának a közvetlen megváltoztatását, hogy vízben -szolubilizáló funkciós csoportokat hozzon létre.
Mechanizmus:
A tudósok különféle kurkumin analógokat és származékokat szintetizáltak. A gyakori módosítások a következők:
• Ionos származékok:
Sók előállítása ionos csoportok kapcsolásával. Például a kurkumin aminosavakkal konjugálható észter- vagy amidkötések kialakítására, amelyek ezután vízben{1}}oldható sókká (pl. hidrokloridokká) alakíthatók.
• Glikoziláció:
Cukormolekulák (pl. glükóz, galaktóz) rögzítése a kurkumin fenolos hidroxilcsoportjaihoz a hidrofilitás fokozása érdekében.
• PEGiláció:
Polietilénglikol (PEG) láncok kovalens rögzítése a kurkuminhoz.
Előnyök:
Képes létrehozni a természetes kurkumin valóban molekulárisan oldott, potenciálisan nagy stabilitású formáit.
Kihívások:
Ez egy bonyolult szintetikus folyamat, amely szabályozási kérdéseket vet fel. Az új származék biológiai aktivitását alaposan validálni kell, mivel a módosítás megváltoztathatja, vagy akár meg is szünteti a kurkumin natív farmakológiai aktivitását.
Részecskeméret csökkentése
Ez egy fizikaibb megközelítés, amely növeli a kurkumin részecskék felületének -térfogat arányát-, ezáltal javítva az oldódási kinetikájukat és a látszólagos oldhatóságukat.
Nanoszuszpenziók
A nanoszuszpenzió tiszta gyógyszerrészecskék kolloid diszperziója, amelyet felületaktív anyagok stabilizálnak.
• Mechanizmus:
A természetes kurkumint nano-méretű kristályokká (általában 100-800 nm) redukálják felülről-lefelé módszerekkel, például nedves őrléssel vagy nagynyomású homogenizálással. A hozzáadott felületaktív anyagok (pl. Poloxamer 188, Tween 80) sztérikus vagy elektrosztatikus stabilizálás révén megakadályozzák a nanorészecskék aggregálódását.
• Előnyök:
Magas gyógyszerterhelés (100%-os tisztaságú gyógyszer a magban), elkerüli a komplex mátrixanyagok használatát, a megnövekedett felület pedig gyorsabb oldódási sebességet eredményez.
• Kihívások:
Potenciális Ostwald-érés (a nagyobb részecskék a kisebbek rovására nőnek) és fizikai instabilitás, ha nem stabilizálják megfelelően.
Következtetés
A vízben{0}}oldható kurkumin fontos termék. Az egyszerű kémiai származékképzéstől a kifinomult nano-kapszulázási technikákig a manapság elérhető stratégiák arzenálja változatos és hatékony. Mindegyik módszer-legyen szó ciklodextrinekkel végzett komplexképzésről, liposzómákba vagy PLGA nanorészecskékbe zárásról, szilárd diszperziókon keresztüli diszperzióról vagy SEDDS-ben történő emulgeálásról-egyedülálló előnyök sorozatát kínálja az adott alkalmazásokhoz, legyen szó tiszta funkcionális italról, nagy-hatású gyógyszerkészítményről vagy célzott étrend-kiegészítőről. Bármely fejlett adagolórendszer hatékonysága alapvetően a kiindulási anyag minőségétől és konzisztenciájától függ. A Guanjie Biotech ömlesztett kurkumin beszállító, amely kritikus szerepet játszik ebben az ökoszisztémában. Vízben{10}}oldható kurkumint biztosítunk. Üdvözöljük, érdeklődjön nálunk a természetes kurkuminról ainfo@gybiotech.com.
Referenciák:
[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA és Aggarwal, BB (2007). A kurkumin biológiai hozzáférhetősége: problémák és ígéretek. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.
[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & SA (20schy, & Fraut0). A kurkumin szerkezetének{27}}funkciója, biológiai hozzáférhetősége és hatékonysága az ideggyulladás és az Alzheimer-kór modelljeiben. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.
[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G. és McClements, DJ (2017). A kurkumin fizikai és kémiai stabilitása vizes oldatokban és emulziókban: a pH, a hőmérséklet és a molekuláris környezet hatása. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *65*(8), 1525–1532.
[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D. és Zhai, G. (2016). A kurkumin orális biológiai hozzáférhetősége: problémák és előrelépések. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.
[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP és Mukherjee, PK (2007). Kurkumin{10}}foszfolipid komplex: Előkészítés, terápiás értékelés és farmakokinetikai vizsgálat patkányokon. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.
[6] McClements, DJ (2015). Nanoméretű tápanyag-bejuttató rendszerek élelmiszeripari alkalmazásokhoz: A bioaktív diszpergálhatóság, stabilitás és biológiai hozzáférhetőség javítása. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.
[7] Mohanty, C. és Sahoo, SK (2010). Vizes nanoszemcsés készítményként előállított kurkumin in vitro stabilitása és in vivo farmakokinetikája. Biomaterials, *31*(25), 6597–6611.
[8] Pan, K., Zhong, Q. és Baek, SJ (2013). A kurkumin fokozott diszpergálhatósága és bioaktivitása kazein nanokapszulákba való kapszulázással. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *61*(25), 6036–6043.
·
